解开一种顽固而常见的癌症基因之谜

几十年来癌症研究的主要成功之一是开发出了专门灭活致癌基因的药物, 功能异常的基因, 导致细胞行为不稳定, 变成恶性肿瘤. 这些药物对致癌基因引起的癌症是非常有效的治疗方法.

单克隆抗体是药物的主要类别之一, 也是癌症治疗领域的中流砥柱. 这类药物可以与特定的靶蛋白结合，并使其停止功能. 小分子药物, 另一个癌症治疗的支柱, 合成药物可以被设计成适合蛋白质的特定口袋并阻止它们发挥作用吗.

然而, 事实证明，这些类型的治疗对HER2蛋白的成功是难以捉摸的, 它是导致乳腺癌和其他癌症的重要因素. 抗体药物如Herceptin或Perjeta被用来灭活HER2, 但他们在这方面似乎很弱. 其他许多人试图开发灭活HER2的抗体，但没有成功. 许多小分子药物也被用来灭活HER2, 但它们的作用也很微弱.

马克恐鸟他是美国科学院的一名内科科学家 UCSF海伦·迪勒家庭综合癌症中心，最近发表了两项研究 细胞的报道 那 最终解开这种弹性的谜团 在HER2和 为今后更有效的药物开发提供有希望的方向.

是什么让HER2成为癌症治疗的重要靶标基因?

HER2是人类癌症中最常见的致癌基因之一, 约占乳腺癌的20%, 15%的食管癌，其他癌症的比例更小. 在健康细胞中, HER2有助于控制细胞的生长和分裂，它在许多人类癌症的生物学和行为中起着核心作用.

它也是20世纪80年代发现的最早的致癌基因之一，对它的研究已经进行了几十年，制药行业也进行了大量投资. 事实上, 在癌症治疗史上，HER2一直是药物开发中最受关注的靶点之一.

云顶永久网址-云顶主题站-腾讯游戏HER2的行为，你发现了什么让它如此具有挑战性?

云顶永久网址-云顶主题站-腾讯游戏现在知道了很多致癌基因. 其中大部分是通过癌细胞突变激活的, 许多药物已经被开发出来灭活这些致癌基因，并取得了巨大的成功. 例如, 如今，许多类型的肺癌都可以通过使突变的致癌基因失活的药物得到非常有效的治疗, 这些药物已经取代了化疗.

致癌基因HER2已被证明很难完全灭活. HER2与许多类似致癌基因的不同之处在于，它不是由突变激活的, 而是通过大量的过度表达. 这些癌细胞中HER2蛋白的极度丰富创造了一种异常的环境，在这种环境中，细胞会表现得不稳定，过度增殖. 这和蛋白质突变的情况完全不同.

HER2是一种位于细胞表面的受体蛋白. 它的一半暴露在细胞的外部，在那里它可以感知来自当地环境的信号, 其中一半在细胞内产生信号. 和其他受体一样, HER2需要与另一个受体结合才能发挥作用并产生生长信号. 它可以与另一个HER2或它的伙伴HER3结合，这个过程云顶永久网址-云顶主题站-腾讯游戏称之为二聚化.

多年来，云顶永久网址-云顶主题站-腾讯游戏一直认为云顶永久网址-云顶主题站-腾讯游戏可以通过制造抗体结合HER2或HER3的外部部分来破坏二聚化, 这使得两个感受器在物理上不可能相互靠近并开始产生信号. 像Herceptin和Perjeta这样的抗体药物就是为了做到这一点而开发的，但它们的效果非常弱. 这一困难在该领域形成了一个难题, 因为根据云顶永久网址-云顶主题站-腾讯游戏对这些位于细胞表面的受体的物理性质的了解，云顶永久网址-云顶主题站-腾讯游戏还无法解释它.

问题是，云顶永久网址-云顶主题站-腾讯游戏对这些受体功能的理解是基于对它们形状的某些假设, 他们的刚度, 以及它们的三维结构. 云顶永久网址-云顶主题站-腾讯游戏经常依靠科学中的假设来前进, 但云顶永久网址-云顶主题站-腾讯游戏也需要定期重新思考和挑战云顶永久网址-云顶主题站-腾讯游戏的假设，这样云顶永久网址-云顶主题站-腾讯游戏就不会朝着错误的方向前进.

在这项研究中，云顶永久网址-云顶主题站-腾讯游戏已经证明了云顶永久网址-云顶主题站-腾讯游戏云顶永久网址-云顶主题站-腾讯游戏HER2和HER3受体的假设是幼稚的. 它们并不是云顶永久网址-云顶主题站-腾讯游戏想象的坚硬的钢铁结构, 癌细胞的表面并不是云顶永久网址-云顶主题站-腾讯游戏通常想象的平面形状. 这一认识现在终于解释了为什么抗体药物不能阻止HER2和HER3发挥作用.

这些发现会给新的治疗方法带来什么?

要回答这个问题，云顶永久网址-云顶主题站-腾讯游戏需要把这两篇论文放在一起考虑. 第一篇论文表明，使用抗体药物结合这些受体的外部，并纠正有关受体的结构和形状的教条是徒劳的. 第二篇论文主要研究受体的内部结构, 云顶永久网址-云顶主题站-腾讯游戏发现了一条更有前途的未来药物开发之路.

HER3受体尤其难以靶向. 在这项研究中，云顶永久网址-云顶主题站-腾讯游戏确定了涉及HER2和HER3的几个结构特征，可以在未来形成新的靶向药物的基础.

开发这样的疗法可能需要4-5年的时间，但现在前进的道路更加清晰. 使用能够有效灭活HER2和HER3的药物, 云顶永久网址-云顶主题站-腾讯游戏应该能够让大多数her2扩增癌症患者进入缓解期.